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The “Final Common Pathway” Hypothesis and Inherited Cardiovascular Disease The Role of Cytoskeletal Proteins in Dilated Cardiomyopathy

The Role of Cytoskeletal Proteins in Dilated Cardiomyopathy

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Abstract

The genetic basis of a number of inherited cardiovascular diseases has been elucidated over the last few years, including the long QT syndromes, hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. While genetic heterogeneity has been demonstrated in most of these diseases, a pattern has emerged, specifically that genes encoding proteins with similar functions or involved in the same pathway are responsible for a particular disease or syndrome. Based on this observation we proposed the “final common pathway” hypothesis. In the case of the arrhythmogenic disorders, the long QT syndromes and Brugada syndrome, mutations have been described in a number of ion channel proteins, including cardiac potassium (KVLQT1, HERG and minK) and sodium (SCN5A) channels. Thus, using the “final common pathway” hypothesis we have proposed these diseases to be “ion channelopathies”. Hypertrophic cardiomyopathy appears to be a disease of the sarcomere (“sarcomyopathy”) since all the disease-causing mutations have been identified in the gene encoding many of the sarcomeric proteins, including β-myosin heavy chain, α-tropomyosin, troponin I and troponin T, as well as in actin, close to the β-myosin heavy chain binding site. The genes responsible for familial dilated cardiomyopathy have been less well characterized. For X-linked dilated cardiomyopathy, mutations in the dystrophin and G4.5 genes have been reported. In addition, mutations in actin (close to the dystrophin binding domain) and desmin, a component of the intermediate filaments, have been reported. However, the genes at a further 6 loci associated with autosomal dominant dilated cardiomyopathy (associated with conduction disease in 2 cases) remain unidentified.

Due to the mutations in dystrophin, actin and desmin, we have proposed that dilated cardiomyopathy is a “cytoskeletalopathy”, and we are currently investigating the involvement of these genes in patients.

Zusammenfassung

Die genetischen Ursachen einer Reihe von vererbten kardiovaskulären Erkrankungen, wie den “Long QT”-Syndromen und der hypertrophischen und dilatativen Kardiomyopathie, wurden in den letzten Jahren aufgeklärt. Obwohl eine genetische Heterogenität bei den meisten dieser Krankheiten vorhanden ist, lassen sich Krankheitsmuster oder Syndrome von defekten Genen ableiten, die Proteine mit ähnlicher Funktion kodieren. Wir schlugen daher die Hypothese des “Final Common Pathway” (gemeinsame Endstrecke) vor.

Bei arrhythmogenen Störungen, den “Long QT”-Syndromen und dem Brugada-Syndrom, wurden Mutationen bei mehreren Kanalproteinen wie den kardialen Kalium-(KVLQT1, HERG und minK) und Natriumkanälen (SCN5A) beschrieben. Auf der Grundlage der “Final Common Pathway”-Hypothese bezeichneten wir diese Krankheit als “Ionenkanalopathien”. Die hypertrophische Kardiomyopathie scheint eine Erkrankung des Sarkomers (“Sarkomyopathie”) zu sein, da die krankheitsverursachenden Mutationen in Genen gefunden wurden, die Proteine des Sarkomers, wie schwere Kette des β-Myosins (β-MHC), α-Tropomyosin, Troponin I und Troponin T und Aktin (benachbart zur β-MHC-Bindungsstelle), kodieren. Die Gene, die zu einer familiären dilatativen Kardiomyopathie führen, sind weniger gut untersucht. Für die X-chromosomal vererbte dilatative Kardiomyopathie wurden Mutationen bei Dystrophin, G4.5, Aktin (in der Nähe der Dystrophinbindungsdomäne) und Desmin (eine Komponente der intermediären Filamente) beobachtet. Es sind zum jetzigen Zeitpunkt die Gene bei weiteren sechs Loci, die mit autosomaler dilatativer Kardiomyopathie (und in zwei Fällen mit Störungen der Erregungsleitung) assoziiert sind, unbekannt.

Wegen der Mutationen bei Dystrophin, Aktin und Desmin schlugen wir, auch auf der Grundlage laufender eigener Untersuchgungen, für die dilatative Kardiomyopathie die Bezeichnung “Zytoskeletopathie” vor.

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Bowles, N., Bowles, K. & Towbin, J. The “Final Common Pathway” Hypothesis and Inherited Cardiovascular Disease The Role of Cytoskeletal Proteins in Dilated Cardiomyopathy. Herz 25, 168–175 (2000). https://doi.org/10.1007/s000590050003

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