Molecular Pathology and Structural Features of Enteroviral Replication Toward Understanding the Pathogenesis of Viral Heart Disease

Abstract

Enteroviruses of the Picornaviridae and primarily coxsackieviruses of group B (CVB) can be detected in humans and various experimental murine models of acute myocarditis and chronic heart muscle diseases indicating enterovirus persistence in the myocardium. Persistent myocardial infection is characterized by restricted viral replication and gene expression in myocytes capable of sustaining chronic inflammation. Viral cytotoxicity was found to be crucial for organ pathology both during acute and persistent infection.

In-situ hybridization experiments at the cellular and subcellular level have demonstraged that virus replication is associated with severe structural changes of the cardiomyocyte cytoarchitecture at any stage of the disease. In tissue culture experiments and transgenic mice, it was shown that restricted replication and gene expression of the virus are capable of inducing myocytopathic effects. Investigations at the molecular level revealed that interference of coxsackievirus replication with the cellular metabolism is mediated by cleavage of host cell proteins by virus-encoded proteinases. Notably, there is also evidence that enteroviruses are able to activate specific cellular signal transduction pathways in the course of infection, thus promoting enteroviral replication.

In summary, these data indicate that mutural influences of virus replication and subsequent modifications of the host cell metabolism are crucial for cardiac injury and dysfunction during acute and chronic disease.

Zusammenfassung

Enteroviren aus der Familie der Picornaviridae, insbesondere Coxsackieviren der Gruppe B, können durch molekularbiologische Untersuchungsverfahren wie In-situ-Hybridisierung und Polymerasekettenreaktion, nicht nur bei akuter, sondern auch bei chronischer Myokarditis nachgewiesen werden als Beleg für die mögliche Persistenz von Enteroviren im humanen Myokard. Das pathogenetische Konzept der akuten und persistierenden Enterovirusinfektion und damit assoziierter Herzmuskelerkrankungen wird unterstützt durch Befunde in verschiedenen Modellsystemen der murinen Myokarditis, die zeigen, dass Coxsackie-Viren bei immunkompetenten Mäusen eine akute und chronische Myokarditis induzieren können. Die persistierende Infektion im Myokard ist hierbei charakterisiert durch restringierte, in der Regel nichtlytische Virusreplikation, wobei es im Gegensatz zur akuten Infektion nicht zur Eliminierung infizierter Zellen kommt. Im Rahmen der Analyse von Interaktionen viraler und wirtsspezifischer Faktoren konnte durch licht- und elektronenmikroskopische In-situ-Hybridisierung gezeigt werden, dass die zu jedem Zeitpunkt der Infektion beobachteten zytotoxischen Effekte in infizierten Myozyten eng mit Virusreplikation assoziiert sind. Die Bedeutung der viralen Replikation für die Pathogenese der myokardialen Schädigung wird zudem belegt durch Untersuchungen an kultivierten Myozyten sowie an transgenen Tieren, die zeigen, dass auch in Abwesenheit infektiöser Viren die restringierte virale Genexpression mit dem Myozytenstoffwechsel interferiert und hierdurch pathogen wirkt. Hinsichtlich der Regulation der viralen Replikation in enterovirusinfizierten Zellen gibt es Hinweise dafür, dass diese durch Aktivierung spezifischer zellulärer Signaltransduktionswege moduliert werden kann.

Zusammenfassend weisen diese Untersuchungen darauf hin, dass sowohl die Virusreplikation als auch die daraus resultierenden Veränderungen im Wirtszellstoffwechsel zu einer Dysfunktion des Herzmuskels beitragen.